Sur les rings depuis son plus jeune âge, il devient lutteur professionnel à 15 ans. Avant de s'appeller Rey Mysterio, comme son oncle, il luttait sous le nom de El Colibri. En 1997, il arrive à la WCW et remporte une pleiade de titres, cinq titres de champion des poids moyens et deux fois la ceinture de champion du monde par équipe avec Kidman et Konnan. En 1998, il perd son masque contre The Outsiders et devient par la suite le tueur de géants (The Giant Killer) en battant Kevin Nash, Bam Bam Bigelow et Scott Norton lutteur a la WWE ou il reussit une tout aussi grande carrière agrémentée de titres poids moyen, il gagne le royal rumble 2006 et donc a une chance pour le titre poids lourd de la division raw ou Smack Down !

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